Το Μεσολόγγι επαναστάτησε στις 20 Μαΐου του 1821. Η σημασία της θέσης έγινε γρήγορα αντιληπτή από την τοπική ηγεσία της επανάστασης. Στην πόλη πραγματοποιήθηκε η συνέλευση της Δυτικής Ελλάδας και στη συνέχεια έγινε έδρα της διοίκησης της Δυτικής Ελλάδας, που έφερε την ονομασία Οργανισμός της Δυτικής Χέρσου Ελλάδας.
Το 1822 η πόλη πολιορκήθηκε για πρώτη φορά από τα στρατεύματα του Κιουταχή που είχε νικήσει τους Έλληνες στο Πέτα, και του Ομέρ Βρυώνη που είχε ολοκληρώσει την υποταγή του Σουλίου. Μετά από δύο μήνες οι Τούρκοι έλυσαν την πολιορκία έχοντας υποστεί σοβαρές απώλειες. Την επόμενη χρονιά ένα νέο τουρκικό στράτευμα με επικεφαλής τον Μουσταή πασά κατευθύνθηκε προς το Μεσολόγγι αλλά αναλώθηκε ανεπιτυχώς στην πολιορκία του γειτονικού Αιτωλικού. Οι Τούρκοι μετά την αποτυχία να καταλάβουν το Αιτωλικό εγκατέλειψαν το σχέδιο επίθεσης στο Μεσολόγγι και αποχώρησαν.
Το 1825 ο Κιουταχής συγκέντρωσε μεγάλο στρατό στη Λάρισα και κατευθύνθηκε στο Μεσολόγγι. Στα τέλη Απριλίου 1825 στρατοπέδευσε στην περιοχή και ξεκίνησε την πολιορκία του Μεσολογγίου. Όλες οι επιθέσεις που επιχείρησε ο Κιουταχής εναντίον της πόλης απέτυχαν, όπως και η προσπάθεια του να αποκλείσει τον ανεφοδιασμό της πόλης από στεριά και θάλασσα. Οι πολιορκημένοι ήρθαν σε συνεννόηση με τον Καραϊσκάκη, ο οποίος διεξήγαγε πόλεμο φθοράς στα νώτα του στρατεύματος του Κιουταχή, αναγκάζοντάς τον να περάσει σε θέση άμυνας, τον Οκτώβριο του 1825.
Εν τω μεταξύ, ο Σουλτάνος προβλέποντας ορθά ότι η πολιορκία θα ήταν χρονοβόρα και βάσει του ότι οι Ευρωπαϊκές Αυλές, πιεζόμενες από το φιλελληνικό κίνημα των λαών τους, είχαν αρχίσει να αναγνωρίζουν την ύπαρξη ελληνικού ζητήματος, θέλησε να ενισχύσει τον αποκλεισμό της πόλης με επιπλέον δυνάμεις και του Ιμπραήμ, παρά το ότι κάτι τέτοιο δεν προβλεπόταν στην αρχική του συμφωνία με τον Αιγύπτιο στρατάρχη. Στις αρχές του Οκτώβριου 1825 κατέπλευσαν στην Αλεξάνδρεια ναυτικές μοίρες όλων των Οθωμανών συμμάχων, συνολικής δύναμης 145 πλοίων, που αποτελούνταν από τούρκικα, αιγυπτιακά, αλγερινά, τριπολίτικα μεταγωγικά και πολεμικά σκάφη, ενώ υπήρχαν και αρκετά υπό διάφορες ευρωπαϊκές σημαίες. Παράλληλα, στην πόλη αυτή συγκεντρώθηκαν 8.000 Άραβες πεζοί, 1.200 ιππείς καθώς και περίπου 800 άτακτοι τούρκοι που εκγυμνάζονταν υπό την επίβλεψη Γάλλων στρατηγών, ενώ μεγάλες ποσότητες τροφίμων και πολεμοφοδίων είχαν επίσης φτάσει από τους Γαλλικούς λιμένες. Με όλες αυτές τις δυνάμεις, ο Ιμπραήμ σκόπευε τόσο στην καθυπόταξη ολόκληρης της Πελοποννήσου όσο και στην άλωση του Μεσολογγίου.
Με την άφιξη του νέου ισχυρού στρατεύματος η πολιορκία ξανάρχισε σφοδρότερη. Παρόλα αυτά μέχρι τον Φεβρουάριο του 1826 οι Τούρκοι δεν είχαν σημειώσει καμία επιτυχία. Ο Ανδρέας Μιαούλης με τον στόλο του κατάφερνε να ανεφοδιάζει το Μεσολόγγι και η άμυνα των πολιορκημένων παρέμενε ισχυρή.
Από τον Μάρτιο όμως η κατάσταση άρχισε να αλλάζει με κατάληψη από τους Τούρκους στρατηγικών νησίδων της λιμνοθάλασσας, όπως το Βασιλάδι και ο Ντολμάς. Οι Έλληνες κατάφεραν να διατηρήσουν τον έλεγχο της νησίδας Κλείσοβα μετά από μία σφοδρή μάχη, στην οποία τα στρατεύματα του Ιμπραήμ είχαν πολύ βαριές απώλειες. Όμως η δυνατότητα του ελληνικού στόλου να ανεφοδιάσει την πόλη είχε καταστεί αδύνατη, με αποτέλεσμα οι αμυνόμενοι να βρεθούν σε δυσχερέστατη θέση. Η κατάσταση στην πόλη έγινε δραματική και η πείνα άρχισε να θερίζει τους κατοίκους. Μπροστά σε αυτή την κατάσταση το συμβούλιο των οπλαρχηγών και προκρίτων της πόλης πήρε την απόφαση για την έξοδο των κατοίκων από το Μεσολόγγι. Η έξοδος ορίστηκε για την νύχτα του Σαββάτου του Λαζάρου με ξημερώματα Κυριακής των Βαΐων, μεταξύ 10ης και 11ης Απριλίου 1826. Το σχέδιο της εξόδου πιθανότατα προδόθηκε, μάλλον από αυτόμολο ξένο, με αποτέλεσμα οι τουρκοαιγύπτιοι να απαντήσουν με σφοδρή επίθεση που συνοδεύτηκε από σφαγή. Χιλιάδες Έλληνες σφαγιάστηκαν ή αιχμαλωτίστηκαν και μόνο 1.500 κατάφεραν να διασωθούν. Περισσότερη αξιόπιστη για την καταγραφή των απωλειών της εξόδου είναι η άποψη του Τζορτζ Φίνλεϊ, ο οποίος υπολογίζει σε περίπου 4.000 τους πεσόντες, σε 3.000 τους αιχμαλωτισθέντες, ενώ αναφέρεται σε 2.000 διασωθέντες. Μεταξύ εκείνων που σώθηκαν ήταν ο Ιταλός φιλέλληνας Ιακομούτσι, που προηγούμενα είχε καταφέρει να αποκρούσει την οθωμανική επίθεση εναντίον της νήσου Βασιλάδι, μία από τις πολλές της λιμνοθάλασσας.
Χάρις στον Κασομούλη γνωρίζουμε την εσωτερική ιστορία της πολιορκίας.
Η πτώση του Μεσολογγίου οδήγησε σε διάλυση της τρίτης εθνοσυνέλευσης της Επιδαύρου του 1826 και στην παραίτηση της κυβέρνησης Κουντουριώτη. Στο εξωτερικό αναθέρμανε το φιλελληνικό κίνημα και επιτάχυνε τις διαδικασίες για επίτευξη συμφωνίας μεταξύ των μεγάλων δυνάμεων για την τελική λύση του ελληνικού ζητήματος. Σύμφωνα με τον Αμερικανό φιλέλληνα Σάμιουελ Γκρίντλεϊ Χάου, η πτώση της "ιεράς πόλεως" αποτέλεσε την "ενοχοποιητική απόδειξη της εγωϊστικής αδιαφορίας του χριστιανικού κόσμου". Κατά μία φήμη, λέγεται ότι η πτώση της πόλης και οι δραματικές συνθήκες κάτω από τις οποίες εκτυλίχθηκε, που έγιναν γνωστές στη Δύση και προκάλεσαν έντονη συγκίνηση στην Ευρωπαϊκή κοινή γνώμη, ήταν η αφορμή που προκάλεσε την άρνηση του καγκελάριου της Αυστρίας Μέτερνιχ να συμφωνήσει σε απαίτηση του σουλτάνου την ελληνική επανάσταση να καταστείλουν στρατεύματα της "Ιεράς Συμμαχίας". Ο Μέτερνιχ, φέρεται να έδωσε την απάντηση "Τώρα πια, μετά το Μεσολόγγι, αυτό είναι αδύνατο..."