Η ίδρυση του Μυστρά συνδέεται με την πρώτη άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους της Δ΄ Σταυροφορίας το 1204: η Βυζαντινή Αυτοκρατορία κατακερματίζεται, η Πελοπόννησος παραχωρείται στη φράγκικη οικογένεια των Βιλλεαρδουίνων, που ιδρύει το Πριγκηπάτο της Αχαΐας και λίγα χρόνια αργότερα, το 1249, ο φράγκος πρίγκιπας Γουλιέλμος Β΄ Βιλλεαρδουίνος κτίζει το κάστρο του Μυζηθρά στην κορυφή του ομώνυμου λόφου, σε θέση καίρια για τον έλεγχο της κοιλάδας του Ευρώτα.
Το κάστρο αυτό θα αποτελέσει τον πυρήνα της μετέπειτα καστροπολιτείας του Μυστρά, μιας από τις σημαντικότερες υστεροβυζαντινές πόλεις.
Το 1289 η ”κεφαλή”, ο επαρχιακός διοικητής των βυζαντινών κτίσεων της Πελοποννήσου, μεταφέρει την έδρα του από τη Μονεμβασία στο Μυστρά, ενώ το 1349 ο Μυστράς γίνεται η πρωτεύουσα του ημιαυτόνομου Δεσποτάτου του Μορέως με πρώτο ”Δεσπότη” τον Μανουήλ Καντακουζηνό (1349-1380).
Το 1383 τη δυναστεία των Καντακουζηνών διαδέχεται στο Μυστρά η αυτοκρατορική οικογένεια των Παλαιολόγων με πρώτο εκπρόσωπό της τον Θεόδωρο Α΄ (1380/1-1407). Ξεχωριστή θέση ανάμεσα στους ”Δεσπότες” του Μυστρά κατέχει ο Κωνσταντίνος ΙΑ΄ Παλαιολόγος (1443-1448), προτελευταίος στη σειρά ”Δεσπότης”, ο οποίος, έχοντας διαδεχθεί στον αυτοκρατορικό θρόνο τον αδελφό του Ιωάννη Η΄ Παλαιολόγο (1425-1448), θα σκοτωθεί στην πολιορκία και άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Τούρκους το 1453.
Η βυζαντινή φάση στην ιστορία του Μυστρά λήγει το 1460 με την παράδοσή του στους Τούρκους. Από το 1460 έως το 1540 ο Μυστράς, πρωτεύουσα πλέον του οθωμανικού σαντζακίου της Πελοποννήσου, γίνεται ένα από τα πιο σημαντικά κέντρα παραγωγής και εμπορίας μεταξιού της ανατολικής Μεσογείου.
Με την ίδρυση της σύγχρονης πόλης της Σπάρτης από το βασιλιά Όθωνα, το 1834, αρχίζει η μετακίνηση των κατοίκων του Μυστρά προς τη νέα πόλη. Οι τελευταίοι κάτοικοί του θα εγκαταλείψουν την καστροπολιτεία το 1953 μετά την απαλλοτρίωση του χώρου από το ελληνικό κράτος. Είχε προηγηθεί, το 1921, η κήρυξη του χώρου με βασιλικό διάταγμα ως προέχον βυζαντινό μνημείο.
Το όνομα Μυστράς ή Μυζηθράς προϋπήρχε της ίδρυσης του κάστρου και ήταν η ονομασία με την οποία αποκαλούσε το βουνό ο τοπικός πληθυσμός πριν από το 1249. Μάλιστα, σύμφωνα με το Χρονικόν του Μορέως, ο Γουλιέλμος Βιλλεαρδουίνος αναζητώντας τον τόπο για να φτιάξει ένα κάστρο που θα επόπτευε τη Λακεδαιμονία, ηύρεν βουνίν παράξενον απόκομμα εις όρος και Μυζηθρά τονόμασεν, διότι το κράζαν ούτως.
Η ονομασία σχετίζεται με τη μυζήθρα και, σύμφωνα με ορισμένους ιστορικούς, συνδέεται με το σχήμα του βουνού. Κατ’ άλλους, προέρχεται από το Μυζηθράς. Συσχέτισαν με το επάγγελμα τυροκόμου που παρασκεύαζε μυζήθρες, κάποιοι άλλοι ακόμα και με το σχήμα της σημερινής μυζήθρας. Μάλλον πρόκειται για εύλογη ερμηνεία, δεδομένου ότι αντίστοιχα βυζαντινά τοπωνύμια υπάρχουν και αλλού και ότι η μυζήθρα ήταν ένα γνωστό τυρί, τουλάχιστον στα υστεροβυζαντινά χρόνια.
Πολλές σημαντικές μορφές της εποχής έζησαν εντός των τειχών του Μυστρά. Εκείνη όμως που αναμφίβολα ξεχωρίζει είναι του Κωνσταντίνου Παλαιολόγου ΙΑ’ που ήταν και ο τελευταίος αυτοκράτορας του Βυζαντίου. Η στέψη του έγινε στη μητρόπολη του Αγίου Δημητρίου το 1449.
Το σύνολο των βυζαντινών εκκλησιών που διατηρούνται στην περιοχή, τα ψηλά και επιβλητικά τείχη μαρτυρούν την ιστορική κληρονομιά της περιοχής που προσελκύει επισκέπτες από όλο τον κόσμο.
Σήμερα, η εκκλησία του Αγίου Δημητρίου λειτουργεί δυο φορές το χρόνο. Η μία είναι στους Δ’ χαιρετισμούς και η άλλη στις 29 Μαΐου προς τιμήν του Κωνσταντίνου Παλαιολόγου που πέρασε στην ιστορία ως «μαρμαρωμένος βασιλιάς» πέφτοντας στην Άλωση της Κωνσταντινούπολης, μαχόμενος ηρωικά στις 29 Μαΐου 1453.
Η Παντάνασσα είναι η τελευταία Μονή που χτίστηκε χρονικά και το μοναδικό μέρος εντός της πολιτείας που κατοικείται μέχρι σήμερα.
Μια άλλη σπουδαία μορφή των ανακτόρων ήταν ο φιλόσοφος Γεώργιος Γεμιστός γνωστός ως Πλήθων ο οποίος βρήκε «καταφύγιο» στο Μυστρά ύστερα από δολοφονία μαθητή του στην Κωνσταντινούπολη αφού προηγουμένως δάσκαλος και μαθητές είχαν κατηγορηθεί για παγανισμό καθότι όλοι τους ήταν ένθερμοι υποστηρικτές των αρχαίων φιλοσόφων και κατ’ επέκταση υπερασπιστές της Αναγέννησης.
Κάπως έτσι, το φράγκικο κάστρο που αποτέλεσε σημείο αναφοράς κατά τα βυζαντινά χρόνια έφτασε να αποτελεί το σπουδαιότερο σωζόμενο βυζαντινό μνημείο στην Ελλάδα. Ένας χώρος υψίστης σημασίας για τη μελέτη της αρχιτεκτονικής και της ιστορίας του Βυζαντίου που η UNESCO το συμπερίλαβε στους καταλόγους των μνημείων παγκόσμιας πολιτιστικής κληρονομιάς ήδη από το 1989.